当时桓玄密报桓伟作为内应，但桓伟遑恐，更向殷仲堪自首，于是被殷仲堪掳为人质，并命其写信给桓玄，在信中苦劝桓玄罢兵，不过桓玄不为所动，自度桓伟必因殷仲堪优柔寡断、常虑儿子的性格而无危险。殷仲堪亦派殷遹率七千水军至西江口，桓玄派郭铨和苻宏击败他；及后殷仲堪又派杨广及殷道护进攻，桓玄再在杨口击败他们，直逼至离江陵二十里的零口，震动江陵。后杨佺期自襄阳来攻，桓玄一度退后避其锋锐，但终大败杨佺期，及后由部将冯该并追获及杀掉他。殷仲堪出奔，又被冯该追获，及后被桓玄逼令自杀。
桓玄年末消灭了杨佺期和殷仲堪，于是在次年公元400年向朝廷求领荆江二州刺史。朝廷下诏以桓玄都督荆司雍秦梁益宁七州诸军事、后将军、荆州刺史、假节；另以桓伟为江州刺史。但桓玄坚持要由自己领江州刺史，朝廷唯有让桓玄加都督江州及扬州豫州共八郡诸军事，领江州刺史；桓玄又以桓伟为雍州刺史，朝廷碍于当时孙恩叛乱恶化，不能违抗。桓玄于是趁机在荆州任用腹心，训练兵马，并屡次请求讨伐孙恩，但都被朝廷阻止。
隆安五年401年，孙恩循海道进攻京口，逼近建康，桓玄声称勤王起兵，实际是想浑水摸鱼，于是司马元显在孙恩北走远离京师后下诏命桓玄解严。不过，桓玄当时完全控制了其辖区，不但作出调桓伟为江州、镇守夏口，又以司马刁畅督八郡、镇守襄阳，桓振、皇甫敷、冯该等驻湓口等军事调动，更建立了武宁郡和绥安郡分别安置迁徙的蛮族以及招集的流民。朝廷曾下诏征广州刺史刁逵和豫章太守郭昶之，亦被桓玄所留。
元兴元年402年，司马元显下令讨伐桓玄，桓玄在京的堂兄桓石生密报给他。当时桓玄已封锁长江漕运，令东土饥乏，又因孙恩之乱未平，故以为司马元显无力讨伐，便一直在荆州等待时机，蓄势待发。然而收到桓石生的通报后，桓玄甚惧，打算坚守江陵。不过卞范之却劝桓玄出兵东下，以桓玄的威名和军力，令其土崩瓦解；反不应主动示弱于人。桓玄于是留桓伟守江陵，亲自率兵东下。桓玄初仍忧他抗拒朝命，害怕手下士兵都不会为他所用，然而过了寻阳仍未见朝廷军队，于是十分高兴，士气亦上升，移檄上奏司马元显之罪。桓玄到姑孰时，派冯该等击败并俘获豫州刺史司马尚之，并夺取了历阳今安徽和县。当时司马元显因畏惧，登船而未敢出兵，而刘牢之因担忧击败桓玄后会不容于司马元显，竟与其手下北府军向桓玄投降。桓玄逼近建康，司马元显试图守城但溃败。桓玄入京后，称诏解严，并以自己总掌国事，受命侍中、都督中外诸军事、丞相、录尚书事、扬州牧，领徐州刺史，加假黄钺、羽葆鼓吹、班剑二十人。
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