洪武十一年1378秋，蓝玉等率兵出征甘、青。第二年取得胜利。朱元璋命置洮州卫，设官领兵驻守。师还以后，蓝玉被封为永昌侯，食禄二千五百石，明初新贵公侯行列。
甘、青大体平定以后，朱元璋用兵西南和东北，蓝玉在这过程中发挥了日益重大的作用。云南梁王把匝剌瓦尔密在元朝灭亡以后，负隅顽抗，一再拒绝明朝招降，最后竟将明使杀掉，朱元璋决定派兵征讨。洪武十四年1381九月，蓝玉为左副将军，跟右副将军沐英一起，随征南将军傅友德率三十万兵征讨云南。“自九月朔出师，迄下云南，仅百余日。”次年闰二月，蓝玉、沐英率兵西攻大理，再次取得胜利。其他一些民族地区，遣人招抚，大部不经战斗便归顺明朝。奉诏班师后，蓝玉因功加禄五百石，其女被册为蜀王妃。
东北的纳哈出是元朝世将，前曾被明军俘获，放还后仍与明朝对敌，据金山今内蒙古哲里木盟东境西辽河南岸一带屯兵蓄锐，待机南下，从东北方面构成对明的威胁。洪武二十年1387正月，蓝玉为右副将军，和大将军冯胜、左副将军傅友德率兵出击。根据朱元璋授意，大军先驻通州，探明纳哈出虚实后再作行动。驻通州后，探知庆州治所在今辽宁巴林右旗西北察罕木伦河源之白塔子有纳哈出部驻守，蓝玉率轻骑冒大雪奇袭，取得胜利。明大军出长城松亭关，筑大宁、宽河、会州、富峪四城，驻兵大宁，储草备粮，准备进击金山。夏六月，冯胜留兵五万守大宁，率大军直趋前进，一路胜利，到达金山之西。与此同时，明派去劝降的人也见到纳哈出，说明朝廷厚意。纳哈出见久战必败，派人到大将军冯胜处请降，冯胜派蓝玉前往受降。蓝玉设酒宴款待纳哈出。纳哈出斟酒谢蓝玉。蓝玉不喝，一定让纳哈出先穿上他的衣服，才喝纳哈出斟的酒，意思是纳哈出必须先降明称臣。纳哈出不肯，双方争执不下，形成僵局。纳哈出将酒浇在地上，和随从密语几句，想走。在场的有人明白纳哈出话的意思，告诉常茂常遇春子，冯胜婿，蓝玉外甥，常茂急上前阻拦，将纳哈出砍伤。纳哈出被拥至冯胜处，冯胜虽然待之以礼，但纳哈出部众闻纳哈出被伤，四处惊散，冯胜派人花了很大气力才将其大部收服。回军路上，明军遭藏匿起来的纳哈出余众伏击，损失惨重，三千殿后骑兵全部覆没。冯胜让常茂承担这个责任，到朱元璋面前去说明。常茂说明了情况，朱元璋说：“如尔言，胜亦不得无罪”，收回了冯胜的总兵印，命蓝玉行总兵官事，不久又在军中拜蓝玉为大将军，蓝玉成为明战时统兵的最高将领。
纳哈出随冯胜等一起南来，被封为海西侯。元残余势力从东北方面对明的威胁从此消除，且为明向白山黑水一带开拓廓清了道路。
扩廓帖木儿死后，纳哈出降，北元势力虽经明军打击，一再失利，但败而未灭，仍然构成对明的威胁。击败纳哈出的当年，蓝玉为大将军，率兵征讨，给北元进一步打击。冬十一月蓝玉报告：“元丞相哈剌章、乃儿不花遁入和林，乞进步剿灭。”朱元璋同意了蓝玉的计划。
洪武二十一年1388夏四月，蓝玉率兵出发，自大宁进至庆州，闻元主脱古思帖木儿在捕鱼儿海今贝尔湖，抄近路兼程而进。行至百眼井处，距捕鱼儿海还有四十里，侦察不到元军行迹，蓝玉想引兵退还。部将王弼不同意，说我们领兵十万，深入漠北，未见到敌人就回师，如何向上交待。蓝玉同意王弼的意见，命诸军继续前进，并采用王-->>